Supervisión de ensayos clínicos en hospitales del Seguro Social de Salud del Perú: enfoque administrativo y regulatorio / Supervision of clinical trials in Social Health Insurance at Peruvian Hospitals: administrative and regulatory approach

RESUMEN El objetivo del estudio fue describir las características de los ensayos clínicos (EC) supervisados por el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación en EsSalud entre el 2015 y 2018 y las principales observaciones de las supervisiones realizadas. Se realizó un estudio descriptivo de 82 ensayos clínicos supervisados entre 2015 y 2018. La mayoría de los ensayos clínicos fueron estudios de fase III (81,7%), la vía de administración más frecuente de los productos de estudio fue oral (47,6%) y la mayoría fueron patrocinados por la industria farmacéutica (96,3%). Las observaciones más frecuentes fueron las relacionadas al contrato de estudio (83,8%), al pago por concepto de overhead (57,3%) y a la falta de documentos regulatorios (47,6%). Estos hallazgos permiten la identificación de oportunidades de mejora en la regulación y gestión de la investigación.

ABSTRACT The objective of the study was to describe the characteristics of the Clinical Trials (CT) supervised by the Institute of Health Technology Assessment and Research carried out in EsSalud between 2015 and 2018 and the main observations of the supervisions completed. A descriptive study of 82 supervised clinical trials was conducted between 2015 and 2018. Most of the clinical trials were phase III studies (81.7%); the most frequent route of administration of the study products was oral (47.6%), and most were sponsored by the pharmaceutical industry (96.3%). The most frequent observations were those related to the study contract (83.8%), overhead payment (57.3%), and the lack of regulatory documents (47.6%). These findings allow the identification of opportunities for improvement in research regulation and management.

A incorporação do nusinersena no Sistema Único de Saúde: uma reflexão crítica sobre a institucionalização da avaliação de tecnologias em saúde no Brasil / The incorporation of nusinersen by the Brazilian Unified National Health System: critical thoughts on the institutionalization of health technology assessment in Brazil / La incorporación del nusinersén al Sistema Único de Salud: una reflexión crítica sobre la institucionalización de la evaluación de tecnologías en salud en Brasil

Resumo: Em abril de 2019, foi assinada a portaria de incorporação do medicamento nusinersena no Sistema Único de Saúde (SUS). É o medicamento mais caro já incorporado ao SUS, para uso no tratamento de atrofia muscular espinhal 5q tipo I. A incorporação é referida como um marco na tomada de decisão sobre novas tecnologias no SUS, a ser viabilizada por meio de acordo de partilha de risco. O trabalho discute o processo de incorporação do nusinersena, destacando aspectos contextuais, temporais e técnicos, além de possíveis consequências para a institucionalização da avaliação de tecnologias em saúde (ATS) no SUS. Seguiu método exploratório, com revisão de informações públicas produzidas pela Comissão de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) e busca em bancos de dados governamentais de preços e compras. Foi produzida linha temporal descrevendo os pontos-chave do processo de incorporação. Houve dois pedidos de incorporação do medicamento. O primeiro, submetido pela Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) do Ministério da Saúde, negado por unanimidade, em novembro de 2018. Seguiu-se o pedido do Secretário da SCTIE à Advocacia-Geral da União (AGU), para que pudesse decidir de forma contrária à recomendação do plenário da CONITEC. A AGU recomendou uma nova submissão, feita pela empresa produtora e aprovada por unanimidade, em março de 2019. Não houve acréscimo de novas evidências ou redução de preço que justificassem a mudança de decisão. Não foram identificados os elementos constituintes do acordo de partilha de risco. São sinalizados problemas de transparência e accountability, bem como riscos ao processo de institucionalização da ATS que vinha em curso no SUS.

Abstract: In April 2019, a ruling was signed for the incorporation of the drug nusinersen by the Brazilian Unified National Health System (SUS). Nusinersen is the most expensive drug ever incorporated by the SUS and is used to treat type I 5q spinal muscular atrophy. The incorporation has been described as a milestone in decision-making on new technologies in the SUS, enabled through a risk-sharing agreement. The article discusses the process involved in the incorporation of nusinersen, highlighting the context, timing, and technical issues, in addition to possible consequences for the institutionalization of health technology assessment (HTA) in the SUS. The study used an exploratory method, reviewing public information produced by the Commission for Incorporation of Technologies in the SUS (CONITEC) and searches in government databanks on prices and purchases. A timeline was produced, describing the key points in the process of incorporation. There were two formal requests for the drug's incorporation. The first was submitted by the Division of Science, Technology, and Strategic Inputs (SCTIE) of the Brazilian Ministry of Health and was turned down unanimously in November 2018. This was followed by a petition by the head of the SCTIE to the Attorney General's Office (AGU) to overrule the recommendation by the CONITEC plenary. The AGU recommended a new submission, made by the drug's manufacturing company, which was approved unanimously in March 2019. The was no addition of new evidence or a price reduction to justify the change of decision. No elements were identified in the risk-sharing agreement. This suggests problems of transparency and accountability, as well as risks in the process of institutionalization of HTA that had been underway in the SUS.

Resumen: En abril de 2019, se firmó el decreto de incorporación del medicamento nusinersén en el Sistema Único de Salud brasileño (SUS). Es el medicamento más caro que se ha incorporado al SUS para su uso en el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q tipo I. La incorporación del mismo está considerada como un marco de referencia en la toma de decisiones sobre nuevas tecnologías en el SUS, que puede ser viable mediante el acuerdo de distribución de riesgo. El trabajo discute el proceso de incorporación del nusinersén, destacando aspectos contextuales, temporales y técnicos, además de posibles consecuencias para la institucionalización de la evaluación de tecnologías en salud (ETS) en el SUS. El trabajo siguió el método exploratorio, con una revisión de la información pública, generada por la Comisión de Incorporación de Tecnologías en el SUS (CONITEC) y la búsqueda en bancos de datos gubernamentales de precios y compras. Se creó una línea temporal, describiendo los puntos-clave del proceso de incorporación. Hubo dos peticiones de incorporación del medicamento. La primera, sometida a la Secretaría de Ciencia, Tecnología e Insumos Estratégicos (SCTIE) del Ministerio de Salud, rechazada por unanimidad, en noviembre de 2018. A lo que le siguió la petición del Secretario de la SCTIE a la Abogacía-General de la Unión (AGU), para que pudiese decidir en otro sentido respecto a la recomendación del pleno de la CONITEC. La AGU recomendó una nueva remisión, realizada por la empresa productora y aprobada por unanimidad, en marzo de 2019. No se produjo un incremento de nuevas evidencias o una reducción del precio que justificasen el cambio de decisión. No se identificaron los elementos constituyentes del acuerdo de distribución de riesgo. Se señalaron los problemas de transparencia y rendición de cuentas, así como riesgos para el proceso de institucionalización de la ETS que estaba en curso en el SUS.

Câncer pediátrico: avaliação econômica de tecnologias que evitam efeitos colaterais ao tratamento / Pediatric câncer: economic evaluations of technologies to avoid treatment colateral effects

Com o objetivo de contribuir para a tomada de decisão do processo de gestão de tecnologias no âmbito do SUS, foi desenvolvida neste trabalho, uma avaliação de custo efetividade que compare o uso do dexrazoxano em diferentes populações e o uso do acelerador de prótons com o de fótons para tratar crianças com meduloblastoma. O horizonte temporal de toda a vida do paciente e a perspectiva de análise do SUS, foram usados em ambos os estudos. Uma análise de impacto orçamentário para cada tecnologia também foi construída. Após uma busca na literatura, foi desenvolvido um modelo de Markov capaz de comparar o uso do dexrazoxano em 6 perfis de pacientes com risco de desenvolver cardiotoxicidade. Usar o medicamento nas crianças menores de 5 anos de idade se mostrou a alternativa mais custo-efetiva (ICER de R$6.156,96), seguido de usar em todos os pacientes (ICER de R$ 58.968,7). Caso o preço diminua a um valor menor que R$250,00 por frasco, a alternativa de usar em todas as crianças se torna a mais custo-efetiva. O impacto orçamentário ao final de 5 anos foi de R$30.622.404,81 para uso apenas nas crianças menores de 5 anos. Usar a tecnologia em todas as crianças, produziria um impacto incremental de R$ 94.352.898,77. Para avaliar o custo-efetividade do acelerador de prótons, foi desenvolvido um modelo de microssimulação comparando cenários de vida útil dos equipamentos e número de pacientes tratados. Como cenário base foi adotado os parâmetros de 50 pacientes com vida útil dos equipamentos de 20 anos. Para esse cenário, o ganho em QALY foi de 2,71 e o ICER médio de R$171.012,51/QALY. Para o limiar de disposição a pagar de 1 PIB percapita foi observado que a incorporação da tecnologia seria custo-efetiva, se fosse tratar a partir de 150 pacientes. A vida útil dos equipamentos e as outras variáveis tiveram participação limitada ao serem variadas na análise de sensibilidade, sem alterar significativamente as respostas do modelo. Ao final de 20 anos, o impacto orçamentário foi de R$ 345.598.440,91. O estudo recomenda a incorporação do dexrazoxano para crianças menores de 5 anos e não recomenda a incorporação do acelerador de prótons no tratamento do meduloblastoma em crianças

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report based on available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Trastuzumab y Ramucirumab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Trastuzumab adicionado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer gástrico o gastroesofágico avanzado: -Trastuzumab disminuye la mortalidad. -La adición de trastuzumab podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4, pero la certeza de la evidencia es baja. Ramucirumab agregado a la quimioterapia de segunda línea para el cáncer gástrico avanzado: -Ramucirumab disminuye la mortalidad. -Ramucirumab probablemente aumenta los efectos adversos. ANÁLISIS ECONÓMICO: En el caso de Trastuzumab, la evidencia de evaluaciones encontradas concluye que la tasa de costo efectividad observada se encuentra por debajo de los umbrales o que no es costo efectivo. Por su parte, Ramucirumab es menos costo-efectivo que otros esquemas como paclitaxel o irinotecan. Para ambos medicamentos no se encontraron políticas de cobertura en países de América Latina para las condiciones de salud en evaluación. En contraste, la mayoría de los países de altos ingresos consultados brindan cobertura para el trastuzumab en cáncer de estómago metastásico HER2 positivo y algunos financiadores públicos europeos y norteamericanos públicos y privados brindan cobertura de ramucirumab para dicha indicación. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de $MM 1.249 (Trastuzumab) y $MM 5.525 (Ramucirumab). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28 del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: angioedema hereditario / Scientific evaluation report based on available evidence: hereditary angioedema

INTRODUCCIÓN: El Angioedema Hereditario debido al déficit de inhibidor de C1 esterasa es un enfermedad genética rara que se presenta con episodios recurrentes de edema subcutáneo o submucoso localizado, particularmente en sistema digestivo, vías respiratorias y piel. La presentación clásica incluye crisis de dolor abdominal por la oclusión del lumen intestinal. Las manifestaciones más graves incluyen edema de vía aérea, que puede llevar a la asfixia. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: El proceso de evaluación fue iniciado por resolución N°1062, de septiembre de 2017, de Subsecretario de Salud Pública, para las tecnologías Inhibidor de C1 Esterasa Humana (Berinert®) e Icatibant. Comenzada la evaluación, se constató que al 31 de octubre de 2017, según lo informado por el Instituto de Salud Pública de Chile, para el medicamento Icatibant no se había iniciado proceso de registro en esa Institución, por lo que en virtud de lo dispuesto en el artículo 9°, del decreto supremo N°13, de 2017, del Ministerio de Salud, que aprueba "Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N° 20.850", no se continúa la evaluación para dicho producto farmacéutico EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: El inhibidor de C1 esterasa humano (Berinert®) probablemente reduce el tiempo de inicio de remisión de síntomas, además, probablemente implica una alta reducción de tiempo hasta la casi completa remisión de síntomas. ANÁLISIS ECONÓMICO: De la evidencia de costo efectividad encontrada se aprecia que el tratamiento puede ser costo efectivo, pero es conveniente disminuir su costo lo mayor posible para mayor certidumbre. Además, la incertidumbre respecto al costo del medicamento refiere a la cantidad de dosis de Inhibidor de la C1 esterasa que se debe usar por episodio, la cual depende del peso del paciente. Una línea de exploración podría ser la bonificación por parte del proveedor cuando sea necesario el uso de más de tres viales en un ataque. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report based on available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70- 75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Bevacizumab, cetuximab y panitumumab. -Bevacizumab: para el tratamiento de pacientes con CCRm refractarios a tratamientos de 1ª línea distintos a fluoropirimidinas (tratamiento en 1ª línea supera la disponibilidad del fondo). -Cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo en 1ª línea de tratamiento, y refractarios al tratamiento de 1ª línea con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. -Panitumumab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo refractarios al tratamiento con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: En cuanto a la eficacia de los tratamientos: Cetuximab 1ª línea: -El uso de cetuximab no disminuye la mortalidad. -El uso de cetuximab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Cetuximab 2ª línea: -La adición de cetuximab a la quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. -La adición de cetuximab podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja. Panitumumab 1ª línea: -No está claro si panitumumab disminuye la mortalidad porque la certeza de la evidencia es muy baja. -El uso de panitumumab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Panitumumab 2ª línea: -La adición de panitumumab a la quimioterapia probablemente no disminuye la mortalidad. -La adición de panitumumab aumenta el riesgo de eventos adversos serios. Bevacizumab 2ª línea: -No está claro si la adición de bevacizumab tiene un efecto sobre la mortalidad ni sobre los efectos adversos grado 3 ó más porque la certeza de la evidencia es muy baja. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se revisaron 8 evaluaciones económicas realizadas en Reino Unido, Canadá, Bélgica y Holanda que estudiaron el tratamiento de bevacizumab en 2ª línea, cetuximab en 1ª y 2ª línea, y panitumumab en 2ª línea para el tratamiento del CCRm. En general, los estudios muestran un beneficio de bevacizumab, pero que es acompañado de un incremento sustancial de los costos. Por otro lado, algunos estudios se muestran favorables a la inclusión de cetuximab para el tratamiento de CCRm, mientras que panitumumab sería más costo-efectivo que cetuximab. Las agencias internacionales revisadas muestran resultados divergentes en cuanto a bevacizumab (Inglaterra no recomienda su uso, mientras que Colombia lo condiciona a un umbral bastante elevado). En el caso de cetuximab, también se encuentran divergencias, ya que Inglaterra no recomienda su uso en primera línea, y Canadá sí. Además, Inglaterra condiciona la recomendación de cetuximab en segunda línea a la existencia de descuentos por parte de laboratorios. Por último, panitumumab no es recomendado como terapia de primera línea por Inglaterra, no obstante, señala que es posible de recomendar en segunda línea si existen descuentos en cuanto al precio. El costo que estos tratamientos tendrían en 2018 sería de MM$5.365 (bevacizumab en 2ª línea), MM$32.244 (cetuximab en 1ª línea), MM$4.478 (cetuximab en 2ª línea), y MM$2.600 (panitumumab en 2ª línea). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer de ovario epitelial / Scientific evaluation report based on available evidence: epithelial ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer epitelial de ovario es una alteración celular que se origina en el tejido proveniente del epitelio celómico de este órgano, representando al 85% de los tumores ováricos y su incidencia aumenta con la edad, ocurriendo la mitad de los casos en mujeres mayores de 65 años con un promedio de 55 años. Se clasifican en tumores potenciales benignos, de malignidad baja o borderline, y malignos. Este informe evalúa bevacizumab en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado (primera línea) o recurrente/resistente a platino (segunda línea), y trabectedina para cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino (segunda línea). TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Bevacizumab y Trabectedina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluyeron evidencia de efectividad de bevacizumab (5 estudios primarios) y trabectedina (1 estudio primario), en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. La terapia de bevacizumab más quimioterapia no tiene efecto importante comparado con quimioterapia sola al medir la mortalidad al largo plazo en pacientes con cáncer ovárico epitelial avanzado o recurrente. Esto debido a que el estudio OCEANS reporta que no hay diferencia entre los grupos estudiados y el estudio ICON7 reporta una diferencia mínima que bordea la similitud de ambos brazos del estudio. Bevacizumab más quimioterapia tendría poca o ninguna diferencia comparado con quimioterapia sola, al medir la progresión de la enfermedad a corto y largo plazo en pacientes con cáncer ovárico avanzado o recurrente. En cuanto a la terapia de trabectidina más doxorubicina, ésta probablemente reduce levemente la mortalidad y la progresión de la enfermedad, comparado con la terapia de solo doxorubicina, en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. ANÁLISIS ECONÓMICO: La mayoría de los estudios de costo efectividad encontrados sugieren que bevacizumab se encuentra dominado o no es costo-efectivo en aquellos países en donde se realizaron evaluaciones económicas. Dos estudios (desde la perspectiva de Medicare y Canadá) mencionan que podría ser costo efectivo. No se encontraron estudios de costo efectividad realizados en América Latina que evalúen el uso bevacizumab para cáncer de ovario avanzado. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo-efectividad de la trabectedina en cáncer ovárico epitelial o endotelial recurrente en países de América Latina. Todas las evaluaciones económicas incluidas corresponden a países de altos ingresos, y presentaron un RCEI (Razón de Costo Efectividad Incremental) superior al umbral publicado por el autor para cada país. Sin embargo las evaluaciones financiadas por el productor de la tecnología consideran que el agregado de trabectedina a doxorubicina vs doxorubicina sola, podría ser costo-efectiva. La mayoría de las políticas de cobertura de América Latina no cubren el bevacizumab para cáncer de ovario avanzado, con excepción de Argentina y México. La mayoría de los financiadores pertenecientes a países de altos ingresos brindan cobertura para para pacientes con cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio (estadíos FIGO, IIIB, IIIC y IV) en combinación con carboplatino, y paclitaxel, o gemcitabina, en primera línea luego de cirugía, o ante la primera recurrencia, en pacientes que presenten buen estado funcional (ECOG 0-2) y una expectativa de vida mayor a un año al momento de iniciar el tratamiento. No se encontraron políticas de cobertura en países de América Latina que incluyan a la trabectedina en cáncer ovárico epitelial o endotelial recurrente resistente. Las políticas de cobertura relevadas pertenecientes a países de altos ingresos no brindan cobertura para la trabectedina en esta condición de salud. El cálculo de impacto presupuestal arroja que bevacizumab, en 2018, para 1ª línea tendría un costo de $MM 13.801, en 2ª línea de $MM 6.370, y trabectedina de $MM 1.815. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumor de estroma gastrointestina / Scientific evaluation report based on available evidence: gastrointestinal stromal tumor

INTRODUCCIÓN: Los tumores mesenquimatosos del tracto gastrointestinal más frecuentes son los del estroma gastrointestinal (GIST). Se localizan preferentemente en el estómago y el intestino delgado, aunque pueden desarrollarse en cualquier lugar del aparato digestivo e incluso fuera de él. Son originarios de células mesenquimales del tracto gastrointestinal que actúan como marcapasos del tubo digestivo, o de un precursor común de células a lo largo del intestino; desde el punto de vista molecular presentan mutaciones características y recurrentes en los genes KIT (75-80%), PDGFRA (5-8%). Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Imatinib, Sunitinib, Regorafenib. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La evidencia encontrada indica que: -Imatinib probablemente no disminuye la mortalidad en tumores del estroma gastrointestinal operados. -Imatinib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. -Sunitinib probablemente disminuye la mortalidad en GIST avanzado que progresa tras tratamiento de primera línea con imatinib. -Sunitinib podría no asociarse a efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja. -Regorafenib no disminuye la mortalidad. La certeza de la evidencia es moderada. -Regorafenib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Existe gran incertidumbre alrededor de los resultados de las evaluaciones económicas del tratamiento con Imatinib en 1ra línea. En general, de los estudios encontrados se puede afirmar que no fueron todos concluyentes con respecto a su perfil de costo efectividad relacionándola directamente con el precio al que se pueda obtener el medicamento. En Chile, existen varias alternativas en el mercado de Imatinib por lo que se podrían lograr mejores precios que los mencionados en los estudios encontrados. Los estudios encontrados para Sunitinib en segunda línea al compararlo con Imatinib en segunda línea concluyen que Sunitinib es más caro y de menor eficacia que Imatinib. Cuando se compara Sunitinib en 2da línea contra tratamiento habitual, los estudios no son concluyentes entre sí, llegando a recomendarlos en algunos países por su relación de costo-efectividad o como en el caso de Canadá, recomendarlo a pesar de no ser costo-efectivo por convertirse en la única alternativa disponible de tratamiento para los que no responden a imatinib. Un solo estudio evaluó la costo-efectividad de Regorafenib en tercera línea luego del fracaso a Imatinib y Sunitinib, concluyendo que se recomienda el tratamiento, siempre y cuando la costoefectividad mejore, principalmente por el costo del medicamento. El impacto presupuestario esperado para el primer año es de $ 4.496 millones para Imatinib, $ 2.256 millones para Sunitinib y $ 4.101 millones para Regorafenib. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report based on available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. La HAP se define desde el punto de vista hemodinámico invasivo como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. Se estima para la HAP un promedio de sobrevida de 2,8 años o una sobrevida promedio de 40% a dos años en pacientes adultos, y de 10 meses en población pediátrica sin tratamiento. Una de las características de la HAP es que es una condición poco reconocida, cuyo diagnóstico suele ser tardío, siendo los síntomas más comunes: disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Actualmente, la HAP se encuentra considerada dentro de las condiciones de salud que cubre el Sistema de Protección Financiera para Diagnóstico y Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850). En particular, se entrega cobertura para los medicamentos Ambrisentan, Bosentán e Iloprost para pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS. Se evalúa la potencial extensión de cobertura de Ambrisentan y Bosentan a otros grupos de pacientes, y la incorporación de los medicamentos Macitentan y Riociguat. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Ambrisentan, Bosentan, Riociguat y Macitentan. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Para Ambrisentan no se cuenta con evidencia de eficacia/efectividad para pacientes distintos al Grupo 1 de OMS, esto de acuerdo a la metodología de búsqueda empleada. En el caso de Bosentan, se encuentra evidencia de eficacia para el Grupo 3 (HAP asociada a Enfermedad Pulmonar Obstructiva) y para el Grupo 4 (HAP Tromboembólica Crónica). En general, la evidencia es calificada como de baja calidad. En la mayor parte de los outcomes, no hay una diferencia relevante entre los grupos en tratamiento y control para ambos tipos de pacientes (Grupo 3 y Grupo 4). Para Macitentan solo se encuentra evidencia de eficacia para pacientes del Grupo 1 de OMS. El uso de Macitentan probablemente aumenta levemente el número de metros recorridos en test de marcha de 6 minutos, genera una mejora de la funcionalidad, disminuye la resistencia vascular pulmonar y reduce el número de pacientes con empeoramiento clínico. Por último, para Riociguat se encuentra evidencia de eficacia para HAP Grupo 1, Grupo 2 (HAP debido a Cardiopatía Izquierda) y a Grupo 4. Tanto para el Grupo 1 como Grupo 2, la evidencia es calificada como baja o muy baja y los efectos de Riociguat en relación a placebo resultan inciertos. Para el Grupo 4, Riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ANÁLISIS ECONÓMICO: En el caso de Macitentan, los estudios encontrados fueron principalmente de costo minimización y concluyen que se requiere sustantivos recortes de precios para hacer competitivo en términos de costos a Macitentan con otras alternativas terapéuticas, recomendándose su inclusión en esquemas de riesgo compartidos. En el mismo sentido, para Riociguat los resultados no son favorables en términos de costo efectividad al compararse con Bosentan, Macitentan y Ambrisentan. Sin embargo, se cuestiona los datos de efectividad debido a que provienen de comparaciones indirectas. El impacto presupuestario para el año 2018 de Macitentan se estima en $MM 469.620 para los casos incidentes de HAP Grupo 1. Para Riociguat para el año 2018 el impacto presupuestario estimado es de $MM 725. CONCLUSIÓN: Los tratamientos Ambisentan y Bosentan no resultan favorable dado que no se considera que la evidencia de eficacia respalde su utilización. Por ende, no siguen en análisis en las etapas posteriores. Por otra parte, Riociguat y Macitentan se consideran favorables. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación considera favorables los tratamientos riociguar y macitentan, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: virus respiratorio sincicial / Scientific evaluation report based on available evidence: respiratory syncytial virus

INTRODUCCIÓN: La infección por Virus Respiratorio Sincicial (VRS) es una de las causas principales de infección aguda de las vías respiratorias inferiores en lactantes y niños en todo el mundo, provocando una carga importante de morbilidad y mortalidad. Palivizumab es un anticuerpo monoclonal indicado para la profilaxis del VRS. Actualmente la Ley Ricarte Soto cubre con Palivizumab a lactantes prematuros con menos de 29 semanas de gestación (con o sin Displasia Broncopulmonar (DBP)), prematuros con menores de 32 semanas (o menos de 1.500 gr al nacer) con DBP (y a su hermano gemelo) y con menos de 1 año de edad cronológica al inicio del período de máxima circulación viral. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Palivizumab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 6 revisiones sistemáticas relevantes que contemplan 4 ensayos controlados aleatorizados, 6 estudios de cohorte, 1 estudio transversal y dos ecológicos, que evaluaron el impacto de Palivizumab contra placebo o contra el escenario de no utilizar Palivizumab en los subgrupos de pacientes evaluados. La profilaxis con Palivizumab no reduciría la mortalidad en prematuros con edad gestacional menor a 35 semanas de edad gestacional y en niños menores de 2 años con DBP. Probablemente tampoco se reduce en niños menores de 2 años con cardiopatía congénita. Es incierto si las hospitalizaciones por VRS se reducen al aplicar profilaxis con palivizumab a prematuros entre 29 y 32 semanas de edad gestacional, prematuros entre 32 a 35 semanas, prematuros menores a 35 semanas con enfermedad pulmonar crónica (EPC), y en niños menores de 2 años con EPC. La profilaxis con palivizumab no reduciría el número de pacientes con cardiopatía congénita menores de 2 años que se conectan a ventilación mecánica, mientras que este dato es incierto en prematuros de menos de 32 semanas y niños menores de 2 años con enfermedad pulmonar. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontró que existe un grado alto de incertidumbre en cuanto a las consideraciones de costoefectividad de este tratamiento. Estos estudios tienen resultados divergentes en cuanto a su costo efectividad. Cabe destacar, que los autores que concluyen que el tratamiento es costo-efectivo son financiados por el proveedor del medicamento. En cuanto a las agencias internacionales, Canadá concluye que no existe información robusta para inferir sobre la costo-efectividad de este tratamiento, mientras que Australia no recomienda su uso, basado en que no existía suficiente información sobre su beneficio clínico que permitiera justificar su gasto. La diferencia de impacto presupuestario estimado para el año 2018 entre prematuros <29 semanas de edad gestacional, sin DBP, menores de 9 meses de edad cronológica al inicio del período de máxima circulación viral, y los de 1 año de edad cronológica al inicio del período de máxima circulación viral es de $M 154.041; con los prematuros <32 semanas de edad gestacional, sin DBP, menores de 9 meses de edad cronológica al inicio del período de máxima circulación viral de $M 2.291.900; y con los prematuros <32 semanas de edad gestacional, sin DBP, menores de 1 año de edad cronológica al inicio del período de máxima circulación viral respectivamente de y $M 2.850.991. El impacto presupuestal para los nacidos con cardiopatías congénitas hemodinámicamente significativas, menores de un año de edad cronológica al inicio del período de máxima circulación viral se estimó de M$ 484.714. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alemtuzumab, Ocrelizumab, Fampridina, Teriflunomida, Dimetilfumarato. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En cuanto a la discordancia de los estudios revisados se logra establecer que dependiendo de la perspectiva tomada en cuenta para el dimetilfumarato, se establece la efectividad o no del tratamiento, dependiendo ésto también de los tratamientos que se les compare. Donde sí existe consenso es que comparando el dimetilfumarato con acetato de glatiramer, el primero es costoefectivo. En cuanto a ocrelizumab, ambas investigaciones encontradas, desde la perspectiva del pagador, consideran que este tratamiento es costo-efectivo. Por último, teriflunomida fue costoefectivo para una investigación realizada en Finlandia desde la perspectiva del pagador. En cuanto a las recomendaciones de agencias, se aprecia que: alemtuzumab y dimetilfumarato tienden a ser recomendados, no así teriflunomide. Ocrelizumab al momento se encuentra en análisis por las agencias. En cuanto al análisis presupuestal, se encontró que los costos de los mismos para la esclerosis múltiple remitente recurrente, en 1ª línea, serían de un nivel muy alto en relación al fondo disponible. En cuando a la esclerosis múltiple primaria progresiva, el impacto de ocrelizumab para el año 2018 es de MM$4.440. Además, se realizó una comparación de cuál sería el impacto diferencial en esclerosis múltiple remitente recurrente en 2ª línea, en comparación por lo ya cubierto por la ley, de incluir Ocrelizumab o Alemtuzumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: hipoacusia sensorioneural severa profunda bilateral postlocutiva / Scientific evaluation report based on available evidence: post-lingual deep bilateral severe sensorineural hearing loss

INTRODUCCIÓN: El término compuesto "Hipoacusia Sensorioneural Severa o Profunda" (HSN Severa a Profunda) hace referencia, por una parte, a una condición audiológica de disminución, desde 70 dB - 90 dB (Severa ­ Profunda, respectivamente), en la capacidad auditiva y, por otra, a la localización coclear o retrococlear (nervio auditivo) de un daño o lesión, uni o bilateral (1). La pérdida de audición adquirida o hipoacusia adquirida, es aquella discapacidad auditiva producida después del nacimiento, que incluye a las congénitas de aparición tardía, como por ejemplo la causada por citomegalovirus. En el caso específico de las hipoacusias sensorioneurales (HSN), tanto en niños como adultos, puede presentarse posterior al nacimiento como resultado de: la edad, enfermedad de los vasos sanguíneos, enfermedad inmunitaria, Infecciones, tales como meningitis, paperas, escarlatina y sarampión, ruidos o sonidos fuertes o sonidos fuertes que duran mucho tiempo, enfermedad de Ménière, trauma, tumor, como por ejemplo un neurinoma del acústico, uso de ciertos medicamentos o exposición constante a ruidos, por ejemplo por temas laborales o de forma idiopática. TECNOLOGÍA SANITARIA ANALIZADA: Implante Coclear. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Todas las revisiones sistemáticas presentan resultados positivos en los resultados medidos para el implante coclear, ya sea unilateral o bilateral. A pesar de ésto, el nivel de evidencias es bajo, ya que las revisiones sistemáticas carecen de estudios randomizados, presentando heterogeneidad en sus diseños: estudios de casos, estudios de cohortes prospectivos. La percepción del habla y la calidad de vida mejoran con implantación unilateral y bilateral, especialmente en condiciones de ruidos. El IC bilateral con respecto al IC unilateral ofrece ventajas en la audición en ruido (+++), en la localización sonora (+++) y durante la audición en un entorno silencioso (++). ANÁLISIS ECONÓMICO: A excepción de contextos de países con bajo ingreso, el implante coclear es una intervención costo-efectiva en países de mediano y alto ingreso. Es necesario tener en cuenta que la costoefectividad de la intervención es mayor en personas con hipoacusia post-lingual y disminuye en personas con pérdida de la audición profunda durante un tiempo prolongado. Los resultados de la revisión sistemática que buscó evaluaciones económicas del implante coclear en adultos mostró qué, a pesar de la incertidumbre y la calidad metodológica de los estudios encontrados, la evidencia avala el uso del implante coclear unilateral en adultos. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: enfermedad de huntington / Scientific evaluation report based on available evidence: huntington disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central de carácter hereditario autosómico dominante, causado por la expansión de repeticiones de tres nucleótidos, citosina-adeninaguanina (triplete CAG) en el gen huntingtina del cromosoma 4 p16.3. Cuanto mayor es la expansión de las repeticiones CAG antes aparece la enfermedad. Es considerada una enfermedad rara con muy baja prevalencia, estimada a nivel mundial en 2,7 por 100.000 habitantes, con diferencias entre regiones del mundo (2,1 a 10 por 100.000 mil habitantes). Los síntomas generalmente aparecen entre las edades de 35 y 40 años. El síntoma más llamativo y característico es la corea, o movimientos involuntarios parecidos a una danza, que parecen sin propósito y abruptos. A medida que la gravedad de los síntomas progresa, los pacientes presentan un mayor riesgo de morir debido a complicaciones, como caídas y aspiraciones. El período medio entre el diagnóstico y la muerte del paciente es de 20 años. Este informe evalúa el uso de tetrabenazina para el tratamiento sintomático de pacientes con EH. TECNOLOGÍA SANITARIA ANALIZADA: Tetrabenazina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 2 revisiones sistemáticas que reportan 1 estudio controlado aleatorizado que evalúa la eficacia de la tetrabenazina para pacientes con EH. En comparación a placebo, la tetrabenazina probablemente implica una alta reducción en corea (medida en la escala UHDRS) y en la escala CGI. Además, podría contribuir en una alta reducción en el componente motor total de la escala UHDRS. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontró una única evaluación económica que consideraba este tratamiento. A pesar de que la evidencia encontrada sugiere que el tratamiento considerado sería costo efectivo, se considera que no existe suficiente evidencia para realizar tal inferencia con suficiente robustez. Por otro lado, no se encontraron recomendaciones de agencias internacionales para este tratamiento. Por último, el impacto presupuestario proyectado para el 2018 con este tratamiento sería de $MM 959. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer renal metastásico / Scientific evaluation report based on available evidence: metastatic renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Renal (CR) representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 en el año 2011. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. Antes de 2005, el tratamiento se limitaba a citoquinas terapia con IL-2 o IFN-a, cuya eficacia era limitada y de alta toxicidad. Este informe evalúa sunitinib, pazopanib y axintinib para pacientes con CR avanzado o metastásico de células claras en pacientes aptos para recibir inmunoterapia. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Sunitinib (SUTENT®); Pazopanib (VOTRIENT®, VORIFAS®, KIPANIB®, INOXTAR®); Axitinib (INYTA®). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes que compararon el uso de pazopanib contra placebo, y que muestran el resultado de 2 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs). Además, se encontraron 2 revisiones sistemáticas con meta-análisis de redes que inclueron 20 ECAs que comparaban directa o indirectamente axitinib y sunitinib contra placebo. Pazopanib, en comparación a placebo, probablemente no tiene un efecto importante en la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, pero reduce la progresión de la enfermedad. Sunitinib, en comparación a placebo podría hacer poca o ninguna diferencia respecto de la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, mientras que podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. Axitinib, en comparación a placebo podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. ANÁLISIS ECONÓMICO: Las agencias de distintos países (Canadá, Inglaterra y Australia) recomiendan el uso de Sunitinib, Pazopanib y Axitinib para el tratamiento del cáncer renal metastásico. Algunas agencias (Canadá e Inglaterra) han realizado esta recomendación siempre y cuando se considere un costo razonable para estos medicamentos. En consideración se tiene también en las distintas líneas que se consideran los tratamientos. El impacto presupuestario calculado para el primer año es de MM$ 2.049 (Sunitinib), MM$2.674 (Pazopanib) y MM$1.303 (Axitinib). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para los 3 tratamientos considerados, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: fibrosis pulmonar idiopática / Scientific evaluation report based on available evidence: idiopathic pulmonary fibrosis

INTRODUCCIÓN: La Fibrosis Pulmonar Idiopática es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva. Es una enfermedad de difícil diagnóstico que requiere la consulta de neumología, histopatología, y un radiólogo para llegar a consenso en el diagnóstico. La mayoría de la gente con fibrosis pulmonar idiopática experimenta síntomas tales como disnea, y tos, con o sin esputo. Con el tiempo, estos síntomas se asocian con una declinación en la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y últimamente la muerte. Este informe evalúa el uso de pirfenidona y nintedanib en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Nintedanib y Pirfenidona. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 7 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) para nintedanib, y 13 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 ECAs para pirfenidona. Nintedanib podría reducir la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática, además de que probablemente disminuya el riesgo de exacerbaciones agudas, y probablemente no se asocia a eventos adversos serios. La pirfenidona disminuye la mortalidad y la progresión de la enfermedad. Además podría reducir el riesgo de exacerbaciones agudas, mientras que tiene efectos adversos gastrointestinales frecuentes, aunque no severos. Por último, el tratamiento con pirfenidona conlleva efectos adversos cutáneos frecuentes, aunque no severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: La evidencia encontrada tiende a señalar que ninguno de los dos tratamientos sería costo efectivo en comparación con mejor tratamiento disponible (BestSupportiveCare). A pesar de esto, se observa que estos medicamentos han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de MM $23.874 y de MM $2.758 MM para nintedanib y pirfenidona, respectivamente, si se considera que el 100% de los pacientes se tratarán con Nintedanib o Pirfenidona. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report based on available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, siendo el más incidente en Europa con una tasa de 214 casos por cada 1000 hombres, superando al cáncer de pulmón y colorrectal. En Chile, el cáncer de próstata se ubica como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, siendo superado sólo por el cáncer de estómago, pero a diferencia de éste, el cáncer de próstata ha tenido una tendencia al alza en las últimas décadas. En efecto, se estima una tasa de mortalidad ajustada de 17,82 varones por 100.000 habitantes el año 2010, lo que se traduce en 1.924 muertes por cáncer de próstata en ese mismo año, ubicándose también como la primera causa de muerte por cáncer en mayores de 80 años en este período. Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con cáncer de próstata metastásico que hayan sido sometidos a castración previa, con (segunda línea) o sin el uso de quimioterapia como segunda línea (tercera línea). TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Acetato de Abiraterona y Enzalutamida. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 13 revisiones sistemáticas que incluyen 3 ensayos clínicos aleatorizados de abiraterona y 2 en enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico/avanzado. En pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), la abiraterona disminuye la mortalidad, no obstante que probablemente se asocie a un aumento de los efectos adversos. El tratamiento tiene el mismo comportamiento (disminuye la mortalidad y probablemente aumenta efectos adversos) en pacientes que hayan sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea). La enzalutamida disminuye la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), mientras que aumenta los efectos adversos. En el caso de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea), la enzalutamida disminuye la mortalidad y probablemente aumenta los efectos adversos sérios. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontraron evaluaciones económicas que comparaban abiraterona con el tratamiento estándar, o abiraterona con enzalutamida. En países como Estados Unidos, Reino Unido, Canadá se consideró que la abiraterona no era costo-efectivo cuando se comparaba con el tratamiento estándar o con enzalutamida, dado su alto costo. Por otra parte, países como República Dominicana, Costa Rica y Panamá consideraron a la abiraterona como costo ahorrativa cuando se comparaba con cabazitaxel más prednisona. Sin embargo, estos países no reportan su umbral de pago. En Brasil y Estados Unidos un análisis de costos mostró que el uso de abiraterona al compararla con enzalutamida estuvo asociada a un menor costo por mes de sobrevida. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo-efectividad de la enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata avanzado/metastásico en países de América Latina. En el resto del mundo, aquellos que la consideraron una opción costo efectiva fueron al considerar un costo mensual de tratamiento similar al de la abiraterona. En países como Australia, Alemania, Canadá, Estados Unidos, Francia e Inglaterra recomiendan el uso de abiraterona en combinación con corticoides. Enzalutamida también lo recomiendan aunque alguno de ellos restringe su uso para aquellos pacientes que no utilizaron abiraterona previamente, o tras un acuerdo de precios. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de MM $10.131 (abiraterona) y MM $12.316 (enzalutamida) para pacientes que no han recibido previamente quimioterapia (segunda línea), y de MM$ 2.263 (abiraterona) y $MM 2.751 (enzalutamida) en pacientes que si recibieron quimioterapia de manera previa (tercera línea). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: distonía / Scientific evaluation report based on available evidence: dystonia

INTRODUCCIÓN: La distonía es un desorden del movimiento común caracterizado por la contracción muscular sostenida o intermitente que causa movimientos anormales (distónicos), posturas anormales e incluso temblores. Los síntomas frecuentemente comienzan en las extremidades, generalmente en las piernas, para luego avanzar a otras áreas del cuerpo hasta convertirse en un síntoma generalizado en más del 50% de los pacientes. En cambio, cuando el paciente presenta una manifestación tardía, posterior a los 21 años, es más común que empiece por el cuello, brazos o cabeza y tienda a mantenerse de forma focal o segmental. La Estimulación Cerebral Profunda (ECP) actúa eléctricamente en el cerebro mediante un dispositivo, similar a un marcapaso, que genera pulsos eléctricos que son transmitidos a través de electrodos, que son implantados quirúrgicamente en la zona interna del cerebro. Este informe evalúa el uso de este implante para la ECP en pacientes con distonía generalizada severa, que no respondan al tratamiento farmacológico y a las inyecciones de toxina botulínica. TECNOLOGÍA SANITARIA EVALUADA: Implante para estimulación cerebral profunda. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron siete revisiones sistemáticas que evaluaban el uso del ECP para pacientes con distonía. En pacientes con distonía primaria severa generalizada con mutación DYT1 de origen desconocido, la evidencia muestra que la ECP en el Globus pallidus internus (GPi) 1 tiene eficacia a largo plazo, pero complicaciones inusuales tardías como la acinesia o la congelación de la marcha. Se observa que un mayor deterioro en la línea de base y una menor edad en la cirugía de ECP estuvieron positivamente relacionados con mejores resultados con GPi-ECP. Todas las revisiones sistemáticas presentan las mismas limitaciones significativas, relacionadas a que la evidencia recopilada son estudios de casos, recopilación de datos multicéntricos, estudios retrospectivos. No hay evidencia disponible sobre estudios clínicos aleatorizados. Entre las desventajas que presenta el ECP se encuentra la necesidad de mantenimiento del dispositivo instalado y la sustitución periódica de la batería. Además, ECP conlleva el riesgo de infección de los materiales implantados, ruptura de los cables de conexión y migración del material. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontró poca evidencia de evaluaciones económicas sobre el ECP en pacientes con distonía. Se utilizó un único estudio que concluye que la intervención en pacientes con distonía, a pesar de ser un tratamiento costoso, se compara favorablemente a las terapias que se utilizan comúnmente para esta condición. Las agencias de tecnologías sanitarias internacionales en general recomiendan el uso del ECP en pacientes con distonía, explicitando que la enfermedad podría progresar de todos modos en el largo plazo. El impacto presupuestario para el año 2018 ha sido estimado en MM$622 para el dispositivo recargable. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: mieloma múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la proliferación neoplásica de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, estas células plasmáticas proliferan en la médula ósea y, frecuentemente, dan como resultado una extensa destrucción esquelética con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas patológicas. La sospecha diagnóstica se inicia, generalmente debido a la presencia de dolor óseo con lesiones líticas, aumento de la concentración sérica total de proteínas o presencia de una proteína monoclonal en orina o suero, signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad como anemia inexplicada, hipercalcemia, insuficiencia renal aguda con un urinálisis suave o raramente el síndrome nefrótico debido a la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina concurrente, pudiendo presentarse de forma copulativa. Es importante distinguir MM tanto de otras causas de las presentaciones clínicas anteriores, como de otras discrasias de células plasmáticas, para fines de pronóstico y tratamento. TECNOLOGÍAS ANALIZADAS: Bortezomib / Daratumumab / Plerixafor / Lenalidomida / Bendamustina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: -Bortezomib: La adición de bortezomib al tratamiento del mieloma múltiple disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos, la adición de bortezomib aumenta el riesgo de éstos. ­ Daratumumab: La adición de daratumumab al tratamiento del mieloma múltiple podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos, estos no son reportados. ­ Plerixafor: La adición de perixafor al tratamiento del mieloma múltiple podría tener poco o nulo efecto sobre la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos la adición de plerixafor probablemente no se asocia a efectos adversos, o estos son mínimos. ­Lenalidomida: La adición de lenalidomida al tratamiento del mieloma múltiple probablemente no disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos la adición de lenalidomida aumenta los estos efectos grado 3 y 4. ­Bendamustina: No se encontró evidencia sobre la eficacia de la adición de bendamustina al tratamiento del mieloma múltiple. En cuanto a los efectos adversos, tampoco se encontraron estudios que evaluaran la seguridad de la adición de bendamustina. ANÁLISIS ECONÓMICO: Para Bortezomib se consideran los pacientes que logran una remisión completa de células cancerígenas, estimada aproximadamente en un 40%, junto con los que padecen mieloma múltiple y no logran remisión completa de la enfermedad, estimada aproximadamente en un 60% (2). Por lo que el impacto presupuestario proyectado para el año 2018 para pacientes que logran remisión y los que no remiten es de $MM 1.491 y $MM 4.473 respectivamente. Para Bendamustina se considera la cantidad de pacientes que logran una remisión completa de células cancerígenas, estimada aproximadamente en un 40%, junto con la población que padece mieloma múltiple y que son refractarios o tiene una recaída, estimada aproximadamente en un 60% (2). Esto traducido en cantidad de personas aproximadas es 163 y 245, respectivamente, por lo que se proyecta un impacto presupuestario para el año 2018 de $MM 971 para pacientes con remisión completa y de $MM 2.185 para pacientes refractarios al tratamiento. Para Daratumumab no se encuentra evidencia de evaluaciones económicas de este tratamiento para pacientes con mieloma múltiple. El impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 44.775. Para Lenalidomida se considera la cantidad de pacientes que con anterioridad cuenten con un tratamiento previo a tratarse con lenalidomida, para esto se considera al 60% de la población que desarrolla la enfermedad pero que con un primer diagnóstico no ha sido posible la remisión completa de su cuerpo. El número de personas correspondientes a este 60% es 245 (2). El impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 3.232. Para el tratamiento con Plerixafor, el impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 556. CONCLUSIÓN: Se hace presente que la oferta recibida en este Ministerio de Salud, contempla mecanismo de riesgo compartido, por lo que se sugiere que la CENABAST en una eventual compra, considere dicha modalidad contractual. Asimismo, cabe indicar que la determinaicón del Precio Máximo Industrial se ha ajustado a derecho. Por último y sin perjuicio de lo antes señalado, es dable agregar que, conforme al análisis efectuado al presente informe, éste se ajusta a derecho.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: lupus eritematoso sistémico / Scientific evaluation report based on available evidence: systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por un curso cíclico con remisiones y recaídas, pudiendo causar discapacidad física y funcional importante, además de numerosas manifestaciones clínicas afectando múltiples sistemas del organismo. Su prevalencia va de 40 a 200 casos por 100.000 habitantes, mientras que las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. Este informe evalúa el uso de belimumab para el tratamiento de pacientes adultos con LES activo que sean resistentes al tratamiento estándar. No se consideró el uso de rituximab, puesto que no se encuentra indicado para el tratamiento de LES. TECNOLOGÍAS ANALIZADAS: Belimumab y Rituximab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de belimumab en combinación a tratamiento estándar (generalmente antimaláricos, corticoides, Antinflamatorios No Esteroidales (AINEs) o inmunosupresores), en comparación a placebo + el tratamiento estándar. Se encontraron 7 revisiones sistemáticas que consideraron 4 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs). En comparación al grupo placebo, belimumab probablemente es eficaz en producir una mayor tasa de respuesta a las 52 semanas (según índice SRI). Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reduce en al menos 4 puntos el valor de la escala SELENA-SLEDAI a las 52 semanas es probablemente menor cuando éstos reciben belimumab, en comparación a placebo. Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reducen su dosis de corticoides en más de un 50% a las 52 semanas sería mayor cuando éstos son tratados con belimumab, en comparación a placebo. El uso de belimumab implicaría un aumento del número de pacientes que pasan de positivo a negativo en el test de anticuerpo anti-dsDNA a las 52 semanas, lo que probablemente se mantiene a las 76 semanas. La utilización de belimumab probablemente implica un aumento del número de pacientes que normaliza sus niveles de C3 a las 52 semanas, en comparación a placebo. Esta diferencia se mantendría a las 76 semanas. El tratamiento con belimumab reduce en una mayor proporción que placebo la actividad de la enfermedad (medido con la escala PGA) a las 24 semanas. Esta diferencia probablemente se mantiene a las 52 semanas. No se encontró evidencia sobre la eficacia del tratamiento de belimumab sobre la escala FACIT de fatiga en los pacientes con LES. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontraron 5 estudios que evaluaron la costo-efectividad del tratamiento con belimumab para pacientes con LES en distintos países. Todos los estudios estiman que belimumab sería costoefectivo en cada uno de los contextos evaluados. Sin embargo, las agencias revisadas (Canadá e Inglaterra) señalan que no hay evidencia suficiente para concluir sobre la costo-efectividad del belimumab para pacientes con LES que no hayan respondido a la terapia convencional. Sin embargo, Canadá recomienda no incluirlo mientras que, por el contrario, Inglaterra recomienda su inclusión. Realizando un impacto presupuestario de este tratamiento, se llegó a una estimación de 742 pacientes en 2018, con un costo de $MM4.166. El número de pacientes y el costo del tratamiento se incrementan progresivamente llegando a 816 pacientes en 2022, que representan un costo de MM$5.152. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.